La microglia interviene nel dolore addominale
cronico
ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 07 ottobre 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il dolore viscerale, che
spesso si manifesta con attacchi crampiformi, è una sofferenza frequentemente
debilitante che si presenta tanto in età pediatrica quanto nell’adulto. Se
storicamente si sono impiegati farmaci come il butil-bromuro di ioscina[1],
ancora oggi si tende all’impiego di molecole in grado di agire sulla
contrazione spastica della muscolatura liscia intrinseca delle pareti dei
visceri cavi, perché la scarsa conoscenza della nocicezione viscerale rende
difficile lo sviluppo di nuovi farmaci agenti specificamente sui meccanismi che
mediano tale processo. Fra gli scopi che sta perseguendo la ricerca in questo
campo, vi è la definizione dei processi centrali dai quali dipenderebbe la
persistenza del dolore quando sono apparentemente cessate le cause periferiche
che si ritiene lo abbiano causato. Infatti, i meccanismi di sensibilizzazione
periferica al dolore che intervengono durante l’infiammazione sono bene
conosciuti, mentre sono quasi del tutto ignoti i mediatori del processo che si
verifica al livello del sistema nervoso centrale.
Lilian Basso e colleghi hanno
impiegato un modello murino di colite per esplorare i meccanismi centrali che
determinano sensibilizzazione al dolore. Il loro studio ha portato
all’identificazione del G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) quale
mediatore essenziale della sensibilizzazione
centrale che conduce all’ipersensibilità viscerale, anche quando vi è stata
una piena e completa risoluzione del processo infiammatorio.
In particolare, i ricercatori
hanno dimostrato che G-CSF, agendo sulla microglia
del midollo spinale, attiva una piattaforma
di segnalazione che causa l’ipereccitabilità dei neuroni viscerosensitivi. Gli
esperimenti hanno mostrato che la sensibilizzazione era impedita dall’ablazione
della microglia o dal blocco dei recettori per G-CSF. L’interesse particolare
per questo studio, come si è voluto sottolineare con il titolo dato alla
recensione, è dovuto all’individuazione di un meccanismo di segnalazione microgliale per la
transizione al dolore cronico viscerale, meccanismo che con ogni probabilità
opera in altre forme di dolore persistente associato a malattie infiammatorie
croniche.
(Basso L., et al. Granulocyte-colony-stimulating
factor (G-CSF) signaling in spinal microglia drives visceral sensitization
following colitis. Proceedings of the
National Academy of Sciences USA - Epub ahead of
print doi:10.1073/pnas.1706053114, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Medical Genetics, Alberta
Children’s Hospital Research Institute, Cumming School of Medicine, University
of Calgary, Calgary (Canada); Department of Physiology and Pharmacology, Inflammation
Research Network, Snyder Institute for Chronic Diseases, Cumming School of
Medicine, University of Calgary, Calgary (Canada).
Come si è già prima ricordato,
ad una buona conoscenza dei meccanismi della sensibilizzazione periferica al dolore
durante un processo infiammatorio, fa purtroppo riscontro una mancanza quasi
assoluta di conoscenza dei meccanismi della sensibilizzazione centrale. Lavori
sperimentali recenti hanno identificato fattori
stimolanti colonie ematopoietici, quali importanti regolatori del dolore
associato a tumori e a danno dei nervi periferici. Basso e colleghi hanno
identificato, in un noto modello sperimentale murino di colite, la citochina
proinfiammatoria G-CSF (da granulocyte-colony
stimulating factor, denominata anche Csf-3) quale mediatore chiave nella
sensibilizzazione viscerale.
Nei topi affetti dalla colite
sperimentale, i ricercatori hanno rilevato che G-CSF era iperespresso nel
tratto toraco-lombare del midollo spinale. L’analisi dettagliata ha rivelato
che la microglia residente del
midollo spinale esprime il recettore G-CSF
e che la segnalazione G-CSF media l’attivazione della microglia dopo la
manifestazione patologica di colite.
L’iniezione intratecale di
G-CSF in topi di controllo sani, non affetti da patologia colitica, causava una
pronunciata ipersensitività viscerale, indice di uno stato di eretismo
algesico. Tale effetto, prodotto da G-CSF in topi sani, veniva abolito dalla
eliminazione della microglia. In tal modo era evidente il ruolo svolto dalla popolazione
gliale di origine mesodermica con importanti funzioni immunitarie.
Il lavoro sperimentale svolto
per accertare i meccanismi molecolari ha innanzitutto stabilito che l’iniezione
di G-CSF accresceva l’attività della Catepsina S nei tessuti del midollo
spinale. Poi, la co-coltura di cellule della microglia BV-2 esposte a G-CSF con
nocicettori del ganglio della radice dorsale (DRG, da dorsal root ganglion)[2], ha
determinato l’ipereccitabilità delle cellule nocicettive. È stato poi
sperimentato, durante il trattamento con G-CSF, il blocco di CX3CR1 o la
produzione di NO, verificando che in entrambi i casi si riduceva
l’eccitabilità. La somministrazione in
vivo di G-CSF, si è poi rilevato che induceva dolore viscerale.
Un altro esperimento molto
interessante ha visto la somministrazione, nel modello di patologia
infiammatoria del colon, di anticorpi
neutralizzanti G-CSF, con l’effetto di prevenire lo stabilirsi di dolore viscerale post-colitico
persistente.
Infine, lo studio di Lilian
Basso e colleghi ha scoperto un’interazione neuroni DRG-microglia che risponde
a G-CSF impegnando una segnalazione NOS Catepsina S-CX3CR1-inducibile. Questa
interazione rappresenta un passo del processo centrale di sensibilizzazione
viscerale seguente l’infiammazione del colon, uno step che indica il G-CSF spinale quale target per il trattamento del dolore addominale cronico.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani
per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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